Специфическое производное диспиропиперазина, которое останавливает клеточный цикл, вызывает апоптоз, некроз и повреждение ДНК.

Jun 06, 2023

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 8674 (2023) Цитировать эту статью

271 Доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Соединения диспиропиперазина представляют собой класс молекул, которые, как известно, обладают биологической активностью, но те, которые были изучены в качестве регуляторов клеточного цикла, немногочисленны. Здесь мы сообщаем о характеристике и синтезе двух производных диспиропиперазина: ранее синтезированного спиро[2',3]-бис(аценафтен-1'-он)пергидродипирроло-[1,2-a:1,2-d]-пиразина. (SPOPP-3, 1) и его ранее неописанный изомер спиро[2',5']-бис(аценафтен-1'-он)пергидродипирроло-[1,2-a:1,2-d]-пиразин ( СПОПП-5, 2). Было показано, что SPOPP-3 (1), но не SPOPP-5 (2), обладает антипролиферативной активностью против группы из 18 линий раковых клеток человека со значениями IC50 в диапазоне от 0,63 до 13 мкМ. Анализ проточной цитометрии показал, что SPOPP-3 (1) способен останавливать клеточный цикл на стадии G2/M в раковых клетках человека SW480. Вестерн-блот-анализ также подтвердил, что остановка клеточного цикла находится в фазе М. Кроме того, было показано, что SPOPP-3 (1) вызывает апоптоз, некроз и повреждение ДНК, а также нарушает положение митотического веретена в клетках SW480. Эти результаты требуют дальнейшего изучения SPOPP-3 (1) как нового противоракового агента, особенно из-за его потенциальной способности повышать чувствительность раковых клеток к радиационно-индуцированной гибели клеток, усиливать иммунотерапию рака, преодолевать лекарственную устойчивость, связанную с апоптозом, и для возможного использования. в синтетических летальных методах лечения рака.

Использование химических веществ и радиации для повреждения ДНК является наиболее часто используемым методом терапии рака. В последнее время возрос интерес к манипулированию клеточным циклом с целью вызвать митотическую катастрофу в качестве новой стратегии противораковой терапии1,2,3,4,5. Митотическая катастрофа характеризуется клетками, которые обычно задерживаются в фазе G2/M из-за повреждения ДНК или митотического веретена, но ложно переходят к митозу из-за дефектных контрольных точек клеточного цикла6. Конечным результатом является старение или гибель клеток в результате апоптоза, некроза или аутофагии7. Эта стратегия основана на использовании агентов, повреждающих ДНК, или радиации в сочетании с ингибиторами контрольных точек клеточного цикла. Действительно, несколько ингибиторов контрольных точек фазы G2/M1,2,3,4,5, включая иринотекан, химиотерапевтический препарат, используемый в настоящее время при метастатическом колоректальном раке, продемонстрировали потенциал повышения чувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению. Таким образом, открытие новых соединений, вызывающих остановку клеточного цикла G2/M, остается важной областью исследований рака8,9,10.

В настоящее время известно мало биологически активных производных диспиропиперазина. Одним из них является хлорид проспидия. Это соединение, также известное как проспидин, обладает цитостатическими, противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами11,12,13. Он был классифицирован как противоопухолевое соединение на основании его способности ингибировать митогенез Т- и В-клеток во время лимфобластной трансформации11, а также снижать объемы опухолей молочной железы, вызванных канцерогенами, у крыс12. В настоящее время хлорид проспидия используется в качестве противоревматического препарата при рефрактерном ревматоидном артрите14.

Несмотря на предыдущие сообщения о биологически активных соединениях диспиропиперазина, другие химические производные недостаточно изучены. Здесь мы впервые сообщаем об антипролиферативной активности спиро[2',3]-бис(аценафтен-1'-он)пергидродипирроло-[1,2-a:1,2-d]-пиразина (SPOPP -3, 1), ранее синтезированное производное диспиропиперазина. SPOPP-3 (1) обладает антипролиферативной активностью в отношении ряда линий раковых клеток человека и способен останавливать клеточный цикл в фазе G2/M, индуцировать апоптоз, некроз и повреждение ДНК, а также нарушать позиционирование митотического веретена.

Недавний отчет продемонстрировал синтез двух производных диспиропиперазина, спиро[2',3]-бис(аценафтен-1'-он)пергидродипирроло-[1,2-a:1,2-d]-пиразина (называемого здесь SPOPP-3, 1) и спиро[2',5]-бис(аценафтен-1'-он)пергидродипирроло-[1,2-a:1,2-d]-пиразин посредством реакции циклоприсоединения азометинилида с использованием аценафтенхинона. (AcQ) и l-пролин в качестве субстратов15. Мы провели аналогичную реакцию с небольшими модификациями, как описано в разделе «Материалы и методы», для получения SPOPP-3 (1) (рис. 1). Неожиданно мы также получили небольшое количество спиро[2',5']-бис(аценафтен-1'-он)пергидродипирроло-[1,2-a:1,2-d]-пиразина (называемого здесь SPOPP -5, 2) (рис. 1 и дополнительные рисунки S2, S3, S6–S11), изомер, который ранее не был выделен из-за предсказанного неблагоприятного пути образования15,16. Здесь мы впервые сообщаем о чистоте (дополнительный рисунок S2) и структуре SPOPP-5 (2), определенных методами FTIR (дополнительный рисунок S3), ЯМР (дополнительные рисунки S6–S10) и рентгеновского излучения. дифракционный анализ (дополнительный рисунок S11).