Цитокимера ГИЛ

Mar 24, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 418 (2023) Цитировать эту статью

506 доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Все цитокины семейства интерлейкинов (IL-)6, за исключением одного, имеют гликопротеин (gp) 130 в качестве общей цепи β-рецептора. В то время как интерлейкин (IL-)11 передает сигнал через несигнальный рецептор IL-11 (IL-11R) и гомодимеры gp130, фактор ингибирования лейкемии (LIF) рекрутирует гетеродимеры gp130:LIF рецептора (LIFR). Используя IL-11 в качестве каркаса, мы заменяем gp130-связывающий сайт III IL-11 на LIFR-связывающий сайт III LIF. Полученная синтетическая цитокимера GIL-11 эффективно рекрутирует сигнальный комплекс неприродного рецептора, состоящий из gp130, IL-11R и LIFR, что приводит к передаче сигнала и пролиферации фактор-зависимых клеток Ba/F3. Помимо LIF и IL-11, GIL-11 не активирует рецепторные комплексы, состоящие из gp130:LIFR или gp130:IL-11R соответственно. Человеческий GIL-11 демонстрирует перекрестную реактивность с мышами и спасенными мышами IL-6R-/- после частичной гепатэктомии, демонстрируя, что передача сигналов gp130:IL-11R:LIFR эффективно индуцирует регенерацию печени. Разработав цитокимеру GIL-11, мы разработали функциональную сборку неприродного цитокинового рецепторного комплекса gp130:IL-11R:LIFR.

Прогресс, достигнутый в нашем понимании формирования рецепторных комплексов цитокинов, позволил реализовать различные подходы к сборке неприродных рецепторных комплексов цитокинов с помощью дизайнерских цитокинов. К ним относятся синтекины1, неолейкины2 и химерные цитокины (цитокимеры)3, а также полностью синтетические цитокиновые системы4. Синтекины представляют собой слияние двух доминантно-негативных вариантов цитокинов, в которых каждый вариант связывает только одну субъединицу рецептора1. Неолейкины повторяют некоторые аспекты природных цитокинов, но имеют совершенно несвязанный общий дизайн и аминокислотную последовательность2. Цитокимеры основаны на каркасе природного цитокина, по крайней мере, с одним сайтом узнавания рецептора, замененным на близкородственный цитокин3, концепция, которая до сих пор специально применялась для цитокинов типа IL-6, интерлейкина (IL-)6 и цилиарного нейротрофического фактора (IL-6). CNTF) в цитокине IC73.

Цитокины типа IL-6 включают IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-31, фактор ингибирования лейкемии (LIF), онкостатин М (OSM), CNTF, кардиотропин-1 (CT-1). , кардиотрофиноподобный цитокин (CLC) и нейропоэтин5,6. Помимо IL-31, все цитокины типа IL-6 индуцируют передачу сигнала через общий β-рецептор gp1307,8, который активирует сигнальные каскады, включая пути JAK/STAT, Ras/Map киназы и фосфатидилинозитол-3-киназы8,9. В то время как IL-6 и IL-11 передают сигнал через гомодимеры gp130, другие цитокины передают сигнал через гетеродимеры gp130. Например, CNTF и LIF привлекают рецептор gp130:LIF (LIFR)10,11,12. Более того, цитокины типа IL-6 IL-6, IL-11 и CNTF должны взаимодействовать со специфическими α-рецепторами (IL-6R, IL-11R, CNTFR соответственно), чтобы обеспечить связывание с β-рецепторами10,11,13 ,14,15.

В знаковой статье 1999 г. Каллен и др. предположили, что сайты распознавания цитокинов рецепторами развились как прерывистые модули, которые в принципе должны свободно обмениваться между различными цитокинами. В целом цитокины типа IL-6 имеют в случае LIF два, а в случае IL-11 или CNTF три сайта связывания с рецептором: сайт I для α-рецептора, сайт II и сайт III для двух β-рецепторов10,11 ,12. Благодаря переносу сайта связывания III LIFR CNTF16 на сайт связывания III IL-6 более 20 лет назад была описана первая в своем роде цитокимера IC73. Аббревиатура IC7 происходит от седьмого протестированного химерного варианта интерлейкина/CNTF. При замене модуля был создан смешанный цитокин с IL-6R-зависимой активностью в отношении клеток, экспрессирующих gp130, IL-6R и LIFR, вместо того, чтобы зависеть от IL-6R и gp130 в случае IL-6 или от gp130, CNTFR и LIFR. в случае CNTF3. Недавно было показано, что IC7 улучшает толерантность к глюкозе и гипергликемию, тем самым предотвращая увеличение веса и стеатоз печени у мышей17. Помимо IC7, другие цитокины семейства цитокинов IL-6 продемонстрировали защитное действие против ожирения и инсулина, включая IL-618, IL-2719 и CNTF20. Однако о каком-либо терапевтическом использовании IL-6 не может быть и речи из-за его выраженного провоспалительного действия. Вариант CNTF Axokine потерпел неудачу из-за раннего развития нейтрализующих антител CNTF21. IC7 объединил в себе лучшее из обоих миров и не выявил проблем с безопасностью у приматов, кроме человека17.