Флавин

Jun 13, 2023

Nature Communications, том 13, номер статьи: 4896 (2022) Цитировать эту статью

5079 Доступов

5 цитат

22 Альтметрика

Подробности о метриках

Реакции раскрытия эпоксидного кольца распространены и важны как в биологических процессах, так и в синтетических приложениях и могут катализироваться неокислительно-восстановительным способом эпоксидгидролазами или восстановительным образом оксидоредуктазами. Здесь мы сообщаем, что флюостатины (FST), семейство атипичных ангуциклинов с бензофлуореновым ядром, могут подвергаться неферментативно катализируемым реакциям открытия эпоксидного кольца в присутствии флавинадениндинуклеотида (FAD) и никотинамидадениндинуклеотида (NADH). Показано, что 2,3-эпоксидное кольцо в FST C открывается восстановительно через предполагаемое енольное промежуточное соединение или окислительно через пероксилированное промежуточное соединение с молекулярным кислородом в качестве окислителя. Эти реакции приводят к образованию множества продуктов с разными окислительно-восстановительными состояниями, которые обладают одной гидроксильной группой при C-2, 2,3-вицинальным диолом, сжатым пятичленным A-кольцом или расширенным семичленным A-кольцом. Подобные реакции также происходят как в природных продуктах, так и в других органических соединениях, содержащих эпоксид, соседний с карбонильной группой, сопряженной с ароматической группой. Наши результаты расширяют репертуар известной химии флавинов, что может предоставить новые и полезные инструменты для органического синтеза.

Эпоксиды являются важными строительными блоками в органическом синтезе и биосинтезе1,2. Из-за значительной деформации трехчленного оксиранового кольца и поляризованных связей кислород-углерод эпоксиды могут легко подвергаться региоселективному и стереоселективному раскрытию цикла под контролем соответствующего катализатора3,4. Раскрытие эпоксидного кольца обычно происходит посредством нуклеофильного присоединения с инверсией стереохимии; однако региоселективность может зависеть от того, проводится ли реакция в кислых или щелочных условиях, как показано на рис. 1a5. Соответственно, был разработан ряд нуклеофилов для взаимодействия с эпоксидами с целью получения 1,2-дифункционализированных систем с транс-стереохимией6. Раскрытие эпоксидного кольца также может катализироваться такими ферментами, как эпоксидгидролазы (ЭГ) или оксидоредуктазы (ОР) (рис. 1б)7. ЭГ катализируют гидролиз эпоксидов до трансвицинальных диолов8,9; ОР катализируют стереоселективное восстановление эпоксида до спирта (рис. 1б)10,11.

a Неферментативные реакции раскрытия эпоксидного кольца, включающие присоединение нуклеофила (Nuc) в основных или кислых условиях. б Ферментативные реакции раскрытия эпоксидного кольца под действием эпоксидгидролаз (ЭГ) и оксидоредуктаз (ОР). c Реакции раскрытия эпоксидного кольца флуостатина C (1), либо ферментативно катализируемые гидролазой Alp1U, либо неферментативно опосредованные FAD и NADH, как сообщалось в этом исследовании.

Эпоксиды также являются важным структурным элементом, обнаруженным в широком спектре природных продуктов и реакционноспособных промежуточных продуктов биосинтетических путей1. В частности, флуостатины (FST, например 1)12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22, кинамицины23, ломаивитицины24,25 и ненестатины26,27,28 составляют семейство атипичных ангуциклины с бензофлуореновым ядром (дополнительный рисунок 1). Бензофлуореновое ядро ​​кинамицинов и ломаивитицинов дополнительно украшено диазогруппой, наделяющей эти соединения мощной противоопухолевой активностью, что привлекло значительное внимание29,30. Атипичные ангуциклины часто характеризуются высокооксигенированным А-кольцом, которое может подвергаться дальнейшим модификациям, таким как ацилирование, эпоксидирование, гликозилирование и димеризация, что приводит к значительному структурному разнообразию18,21,27,31,32. Недавно сообщалось, что α/β-гидроксилазы Alp1U и Lom6 катализируют реакции стереоселективного гидролиза эпоксида во время биосинтеза кинамицинов и ломаивитицина23. Также было показано, что Alp1U гидролизует эпоксид FST C (1) с образованием двух стереоизомерных FST C1 (2) и C2 (3) (рис. 1c)18,33.

Было показано, что α/β-гидролаза FlsH из пути FST у Micromonospora rosaria SCSIO N160, происходящего из Южно-Китайского моря, катализирует деацилирование ацильных FST; 18 однако она не способна катализировать гидролиз эпоксида в FST, несмотря на ее гомологию с Альп1U18. Было предложено получить естественно изолированные FST (дополнительный рисунок 1), такие как FST B12, пиразолофлуостатины A–C16 и FST R17, из соответствующих предшественников эпоксидов; однако, учитывая активность FlsH, не совсем ясно, как будет расщепляться эпоксид и какие ферменты, если таковые имеются, будут за это ответственны.